Press "Enter" to skip to content

Morskie organizmy źródłem związków biologicznie aktywnych wykorzystywanych w leczeniu choroby Alzheimera

Choroba Alzheimera jest chorobą neurodegeneracyjną, najczęściej diagnozowaną po 65 roku życia. Polega na ciągłym, nieuleczalnym zaburzeniu pracy mózgu prowadzącym do utraty pamięci (amnezji), braku komunikacji czy niezdolności do wykonywania codziennych czynności życiowych. Wpływa na funkcje poznawcze, jakość życia oraz samowystarczalność osób w starszym wieku[1].

Przyczyny powstawania choroby nie są do końca poznane. Istnieje kilka hipotez naukowych opisujących mechanizmy powstawania choroby Alzheimera, m.in. „hipoteza kaskady amyloidu” oraz „hipoteza τ”. Opisana w 1991 roku hipoteza amyloidowa głosi, że za powstanie choroby odpowiadają depozyty tzw. β – amyloidów (rodzaj peptydów) w przestrzeni międzysynaptycznej mózgu. Najczęściej nadmierne odkładanie złogów białek rozpoczyna się, gdy osoba cierpiąca na to schorzenie osiąga wiek około 45 lat. Produkcja i usuwanie amyloidów jest naturalnym procesem życiowym, jednakże w niektórych przypadkach usuwanie takich agregatów białkowych jest ograniczone bądź zahamowane. Nagromadzone β-amyloidy powodują zwiększenie produkcji neuroprzekaźnika – kwasu glutaminowego. Nadmiar tej substancji zaburza naturalną pracę mózgu poprzez nadmierną stymulację receptorów odpowiadających za plastyczność synaps. Zostają one wówczas uszkodzone, co skutkuje zaburzeniami w funkcjonowaniu pamięci[6]. Hipoteza τ opisuje nieco odmienną sytuację. Około 5 lat przed pierwszymi objawami rozpoczyna się odkładanie białka τ. Białko to powiązane jest z mikrotubulami, strukturami pełniącymi funkcję cytoszkieletu. Takie połączenie odpowiada za stabilizację oraz za wiązanie mikrotubul z neurofilamentami i organellami komórkowymi. Wspomaga również przewodzenie bodźców wzdłuż aksonów i dendrytów. Działanie białka zależy od stopnia fosforylacji, którego wzmożona aktywność blokuje oddziaływanie z mikrotubulami, co powoduje odkładanie się tego białka w mózgu. Następstwem jest powstanie tzw. splątków neurofibrylarnych, które są przeszkodą dla neurotransmiterów. Skutkiem tego jest zablokowanie impulsów i śmierć neuronów[13].

Mimo tego, że choroba jest dosyć dobrze opisana, to dotychczas projektowane leki tylko hamują rozwój choroby. Prawdopodobnie istnieje inny, dodatkowy mechanizm, który odpowiada za działanie choroby Alzheimera. Na rynku znajduje się 5 farmaceutyków zatwierdzonych przez Amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA). Są to: donepezil, rywastygmina, galantamina, takryna oraz memantyna[16]. Żadne z tych leków nie okazały się skuteczne, gdyż nie zmieniają i nie blokują choroby. Wykazują jedynie działanie łagodzące objawy , ale tylko u ograniczonej grupy chorych osób i przez dosyć krótki czas. W 2015 roku WHO do priorytetów swych badań włączyło: „Wdrożenie i podjęcie niezbędnych kroków w kierunku ambicji, aby zidentyfikować lekarstwo lub terapię modyfikującą chorobę w przypadku demencji do 2025r.”[5].

Census of Marine Life podaje, że głębiny morskie zasiedla 2,2 mln gatunków, z czego 91% organizmów wciąż czeka na odkrycie i skatalogowanie[9]. W trakcie swej ekspedycji oceanograficznej amerykański biotechnolog i przedsiębiorca Craig Venter z jednej beczki wody morskiej uzyskał około 50 000 nowych gatunków[2]. Organizmy morskie wraz z towarzyszącymi im mikroorganizmami są odpowiedzialne za syntezowanie nowych, niezwykłych strukturalnych metabolitów. Znaczna ich ilość znalazła zastosowanie w produkcji leków. Mają one zatem ogromny potencjał w odkrywaniu nowych źródeł medykamentów. Poniżej zaprezentowany przykład obrazuje rozwój wykorzystania związków produkowanych przez morskie organizmy w chorobach neurodegeneracyjnych, a w szczególności w chorobie Alzheimera.

Rys. 2 Bugula neritina (www.mba.ac.uk)

Bryostatyna-1 to związek wyizolowany z Bugula neritina. Jest to gatunek morskiego mszywiołu pierwotnie żyjącego w strefie tropikalnej, obecnie jest rozprzestrzeniany na kadłubach statków we wszystkich strefach klimatycznych. Bryostatyna-1 wykorzystywana jest w leczeniu różnych chorób wirusowych i neurodegeneracyjnych. Badania przedkliniczne wykazały między innymi, że Bryostantyna-1:

  • poprawia rozpoznanie przestrzenne oraz pamięć długotrwałą drobnych ssaków[7;17];

  • zapobiega apoptozie neuronów, a także wspomaga odbudowywanie połączeń synaps co wspomaga aktywność neurotroficzną[8];

  • obniża poziom amyloidów poprzez aktywacje enzymów degradujących to białko[12];

  • hamuje fosforylacje białek tau[8].

Firma Neurotrope BioScience znajduje się w czołówce branży biotechnologicznej i koncentruje się na opracowywaniu nowych terapii używających Bryostantynę-1 w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych i zaburzeń rozwojowych. Badanie fazy 2 przeprowadzone w ramach badania klinicznego fazy 1/2 (NCT02221947) wykazało wstępne bezpieczeństwo, skuteczność i działanie biologiczne tego związku u 15 pacjentów z chorobą Alzheimera. „Cieszymy się, że możemy podjąć kolejne kroki w kierunku rozwoju bryostantyny w celu leczenia tej poważnej choroby, która każdego roku staje się coraz większym obciążeniem dla zdrowia publicznego w Stanach Zjednoczonych i na całym świecie. Dodatkowy rozwój, ze ścieżką do Fazy 3, jest wyraźnie uzasadniony”. powiedziała Susanne Wilke, CEO Neurotrope w komunikacie prasowym[15].

Kolejnym z przykładów wykorzystywania morskich organizmów jako źródła związków stosowanych w lekarstwach mogą być promieniowce z rodzaju Streptomyces tumescens. Są to gram-dodatnie bakterie mogące wywoływać wiele chorób u ludzi, zwierząt i roślin. Po raz pierwszy zostały wyizolowane z osadów wód przybrzeżnych Republiki Palau. Są odpowiedzialne za produkcje wielu bioaktywnych metabolitów wtórnych. Między innymi produkują pentapeptyd – tumescenamid A i B. Związek ten jest odpowiedzialny za stymulowanie produkowania enzymu degradującego insulinę (IDE). W 1994 roku Kurochkin i Goto odkryli, że IDE może mieć wpływ na degradacje β-amyloidu[11]. Odkrycie to rozpoczęło znaczne zainteresowanie tym enzymem. Tumescenamid jest selektywny wobec enzymu IDE. Oczekuje się, że substancje indukujące zwiększenie aktywności enzymu rozkładające insulinę będą obiecującymi lekami w leczeniu choroby Alzheimera[14]. Badania wskazują, że niedoczynność IDE może leżeć u podstaw powstawania choroby Alzheimera[3].

Pomimo ciągłego odkrywania nowych związków mających interesujące zastosowanie w farmakologii, to jednak większość z nich nie przechodzi pomyślnie badań klinicznych. Tylko pięć związków zostało zatwierdzonych przez Agencję Żywności i Leków w terapii osób chorych na Alzheimera. Opracowanie skutecznego leku na tę chorobę jest niezwykle trudne, a obecne pozwalają jedynie na niewielką redukcję objawów[4]. Odkrywanie w środowisku morskim nowych gatunków pozwala na szerokie poszukiwanie związków mogących być potencjalnie wykorzystanych w farmacji. Ulepszone technologie, w szczególności w oczyszczaniu, izolowaniu i charakteryzowaniu produktów mogą regularnie być wykorzystywane do projektowania i produkcji nowych leków.

 

Jak powszechnie wiadomo lepiej zapobiegać niż leczyć. W myśl powiedzenia: „nieużywany organ zanika” podstawą zapobiegania rozwojowi choroby Alzheimera jest ciągły trening mózgu. Badania wskazują, że pewien odsetek osób stale wykonujących najprostsze intelektualne czynności, takie jak granie w gry planszowe, bądź rozwiązywanie krzyżówek ma mniejszą szansę na pojawienie się choroby Alzheimera. Ponadto istnieje wiele tradycyjnych ziół i przypraw posiadających właściwości wzmacniające funkcje poznawcze mózgu. Doświadczenia prowadzone na Uniwersytecie Kalifornijskim wykazały, że kurkumoidy zawarte w kurkumie (Curcuma) przyspieszają usuwanie z mózgu białek β-amyloidu[18]. Natomiast Szałwia lekarska (Salvia lavandulaefolia/officinalis) oprócz silnych właściwości antyoksydacyjnych i przeciwzapalnych pomaga w utrzymaniu sprawności umysłowej. Badania przeprowadzone z próbą kontrolną otrzymującą placebo wykazały, że osoby zażywające olejek z szałwii mają słabsze zaburzenia poznawcze[10]. Ponadto oprócz tego niezbędna do utrzymania mózgu w dobrej kondycji jest zbilansowana dieta bogata w witaminy z grupy B oraz aktywność fizyczna.

Bibliografia:

[1] Brookmeyer R., Gray S., Kawas C., 1998. Projections of Alzheimer’s disease in the United States and the public health impact of delaying disease onset. „American Journal of Public Health”. 88 (9), s. 1337–42, 09.

[2] Craig Venter w TED Global 2005. Sampling the ocean’s DNA (dostęp: 25 Listopad 2017). Dostęp online: https://www.ted.com/talks/craig_venter_on_dna_and_the_sea/transcript#t-758939

[3] Farris W. i in, 2004. Partial loss-of-function mutations in insulin-degrading enzyme that induce diabetes also impair degradation of amyloid beta-protein. Am. J. Pathol. 164, 1425–1434

[4] FDA http://www.centerwatch.com/ (dostęp 25 Listopad 2017).

[5] First WHO Ministerial Conference on Global Action Against Dementia.  Dostęp online: http://www.who.int/mediacentre/events/meetings/2015/global-action-against-dementia/

[6] Hardy J., Selkoe D.J., 2002. The amyloid hypothesis of Alzheimer’s disease: Progress and problems on the road to therapeutics. Science. (297) 353–356.

[7] Hongpaisan J., Alkon D.L., 2007. A structural basis for enhancement of long-term associative memory in single dendritic spines regulated by PKC. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. (104) 19571–19576.

[8] Hongpaisan J., Sun M.K., Alkon D.L., 2011. PKC ε activation prevents synaptic loss, Aβ elevation, and cognitive deficits in Alzheimer’s disease transgenic mice. J. Neurosci. (31) 630–643.

[9] http://www.coml.org/(dostęp 25 Listopad 2017)

[10] Kennedy D.O., Scholey A.B., 2006. The psychopharmacology of European herbs with cognition-enhancing properties. Curr Pharm Des. 12(35):4613-23.

[11] Kurochkin IV i Goto S., 1994. Alzheimer’s beta-amyloid peptide specifically interacts with and is degraded by insulin degrading enzyme. FEBS Letters. 345 (1): 33–7.

[12] Lim C.S., Alkon D.L.,2014. PKCε promotes HuD-mediated neprilysin mRNA stability and enhances neprilysin-induced Aβ degradation in brain neurons. PLoS ONE. 9 5

[13] Medina M., Avila J., 2014. New perspectives on the role of tau in Alzheimer’s disease. Implications for therapy. Biochem. Pharmacol. (88) 540–547.

[14] Motohashi K., Toda T., Sue M., Furihata K., Shizuri Y., Matsuo Y., Kasai H., Shinya K., Takagi M., Izimikawa M., Horikawa Y., Seto H., 2010. Isolation and structure elucidation of tumescenamides A and B, two peptides produced by Streptomyces tumescens YM23-260 J. Antibiot., 63, pp. 549-552

[15] Neurotrope Announces Positive Top-Line Results From Its Phase 2a Study of Bryostatin-1 in Alzheimer’s Disease. (dostęp: 25 Listopad 2017). Dostępny online: http://www.neurotropebioscience.com/Welcome_to_Neurotrope_BioScience/Bryostatin-1.html.

[16] Pohanka, 2011. Cholinesterases, a target of pharmacology and toxicology. „Biomedical Papers Olomouc”. 155 (3), s. 219–229.

[17] Xu C., Liu Q.Y., Alkon D.L., 2014. PKC activators enhance GABAergic neurotransmission and paired-pulse facilitation in hippocampal CA1 pyramidal neurons. Neuroscience. (268) 75–86.

[18] Zhang L., Fiala M., Cashman J., Sayre J., Espinosa., Mahanian M., Zaghi J., Badmaev V., Graves MC., Bernard G., Rosenthal M., 2006. Curcuminoids enhance amyloid-beta uptake by macrophages of Alzheimer’s disease patients. J Alzheimers Dis. 10(1):1-7.

mgr. Robert Konkel

robert.konkel@soimed.pl

Dodaj komentarz

Twój adres email nie zostanie opublikowany. Pola, których wypełnienie jest wymagane, są oznaczone symbolem *

Przejdź do paska narzędzi